Farmakologi molekuler

 MEKANISME KERJA OBAT PADA RESEPTOR

A.PENDAHULUAN

Mekanisme kerja obat lain adalah berikatan dengan reseptor karena sebagian besar obat berikatan dengan suatu reseptor. Suatu reseptor dapat berinteraksi dengan suatu ligan antara lain: hormon-hormon endogen dan neurotransmiter, atau agen-agen pengatur lainnya. Pada umumnya obat atau ligan dapat bertindak sebagai agonis dan antogonis. Agonis merupakan analog hormon endogen dan neurotransmiter, artinya agonis menimbulkan suatu efek biologis, meskipun efek yang ditimbulkannya bisa bersifat menstimulasi atau menghambat.

Agonis yang berbeda mengaktifan reseptor dengan tingkat efektivitas yang berbeda pula. Agonis yang menyebabkan atau menstabilkan proses konfirmasi yang kurang produktif disebut agonis persial. Sebaliknya obat-obatan antagonis adalah agen-agen yang menghambat efek-efek yang diperantarai oleh reseptor setelah dipicu oleh horon , neurotranmiter, atau obat-obat agonis melalui persaingan untuk mendapatkan reseptor.

Obat-obat antagonis adalah penghambat kompetif bagi agonis dalam mendapatkan reseptor. Namun, baru-baru ini  agen-agen antagonis ditemukan memiliki aktivitas interiksi negatif, atau bertindak bertolak belakang dengan agonis dan menurunkan aktivitas reseptor ”basal” ( tidak tergantung agonis atau constitutive). Sebagai antagonis menjadi perantara efek melalui  interaksi dengan lokasi alosterik lian, bukan ditempat berikatannya suatu agonis aslinya (lokasi ortosterik)

Reseptor merupakn suatu molekul didalam atau dimembran sel yang fungsinya untuk berinteraksi dengan pembawa pesan kimia endogen didalam tubuh (hormon, neurotransmiter, mediator kimia bagi sistem kekebalan tubuh, dan lain-lain) sehingga dapat memicu respon sel. Reseptor membantu  mngoordinasikan respon dari sel sel tubuh.

Terdapat 4 jenis reseptor berdasarkan perbedaan letaknya dimembran sel dan transduksi sinyal. Reseptor tersebut adalah:

1.Reseptor yang tergandeng debgan protein G (GPCR: protein pengikat nukleotida guanin); juga dkenal sebagai protein metabotropik.

2. Reseptor yang berkait dengan kanal ion; juga dikenal dengan reseptor ionotropik atau kanal ion teraktivasi ligan

3.Reseptor yang mempengaruhi transkripsi gen

4. Reseptor  yang terkait dengan enzim (mis, kinase, guanilat, siklase, dll); reseptor ini kemungkinan besar memicu kaskade kinase didlam sel.

              Reseptor yang mengandung protein (GPCR) berjumlah lebih 2% dari seluruh gen dalam genom manusia. GPCR dikenal karena keterlibatannya dalam fungsi fisoilogis, termasuk neurotransmisi, penglihatan, penciuman, aksi hormon, agregrasi platelet, dan kemotoksis leukosit.

              kerumitan transduksi sinyal yang diiniasias GPCR bergambar dengan dengan banyaknya protein G, termasuk 18 sub-unit α yang bisa dkelompokan menjadi empat kelompok, 12 sub-unit β, sub-unit γ. Protein G umumnya dikenali melalaui sub-unit α-nya. Jadi  kompleks heterotrimerik G memilki α-G, Gq memiliki α-G, dan seterusnya. Ada empat sub-famili dari sub-unit γ. GPCR diaktivasi oleh sjumlah stimulus, seperti hormon, kemokin, nukleotida, pembawa pesan yang berasal dari lipid, kation divalen, dan cahaya.

             

STRUKTUR MOLEKUL

              Meskipun struktur da fungsinya beraneka ragam, semua GPCR memiliki suatu  bentuk molekuler yang sama.GPCR memiliki tujuh domain transmembran,yang terhubung oleh loop intraseluler dan intraseluler (suatu terminus N ekstraselulrer dan terminus C intraseluler).jumlah molekul sinyal yang sangat banyak,hormon,neurotransmitter,kemokin,dan mediator local dapat mengaktifkan GPCR yang berbeda-beda denggan spesifisitas yang  sangat tinggi.GPCR berhubungan dengan kelas protein pengikat  GTP heterotrimerik yang berbeda-beda (protei G).

               Protein G terdiri dari tiga sub unit : α, β dan ϒ. Himgga saat ini telah ditemukan sekitar 17 gen yang menjadi subunit α, 5 subunit β dan 12 subunit ϒ. Interaksi protein G dengan GPCR menyebabkan terpisahnya subunit G α dari G β ϒ, dan salah satu subunit tersebut dapat bertindak sebagai efektor hilir. G β ϒ bertindak sebagai suatu subunit dimer sehingga dapat  memperkuat sinyal yang diperantarai reseptor dengan cara mengaktifkan sejumlah target akhir, seperti enzim dan  kanal ion.

                  Protein G dikelompokan kedalam 4 kategori besar berdasarkan kesamaan rangkaian subunit G α masing-masing : G αs, G αi/o, G αq/11,dan G α12/13. Kelasifikasi ini menunjukan spesifisitas reseptor dan bias juga spesifisitas efektor. Gs dan Gq memiliki dua jalur efektor yang baik, yakni jalur adenila siklase dan jalur fosfolipase C- β (PLC β).

MEKANISME TRANSDUKSI SINYAL

                  Reseptor hormone stimulatif (Rs) adalah suatu reseptor yang dapat mengikat diri dengan molekul sinyal stimulatif, sementara hormone penghambat (Ri) adalah suatu reseptor yang dapat mengikat diri dengan molekul sinyal penghambat. Protein G regulative-stimulatif adalah suatu protein G yang terhubung dengan reseptor hormone stimulatif(Rs) dan jika aktifitas, subunit α nya bias merangsang aktifitas suatu enzimatau metabolism intraseluler lainya. Sebaliknya protein G regulative penghambat terhubung dengan suatu reseptor hormon penghambat dan jika aktifasi subunit α-nya bias menghambat aktifitas suatu enzim atau metabolism intraseluler lainya. Adenila siiklase adalah suatu glukoprotein transmembran yang mengatalisasi ATP untuk membentuk cAMP dengan bantuan kofaktor Mg2+ dan Mn2+.  cAMP yang dihasilkan merupakan second messenger dalam metabolisme sel  dan berfungsi sebagai aktifator allosterika bagi protein kinase A (PKA).

PKA adalah suatu enzim yang sangat penting dalam metabolisme sel karena kemampuannya untuk mengatur metabolism sel melalui fosforisasi enzim-enzim tertentu di jalur metabolic. PKA juga dapat mengatur ekspresi gen tertentu, sekresi sel dan permeabilitas membrane .

REGULASI RESEPTOR

                GPCR menjadi tidak sensitive (densitisasi) jika terhubung dengan ligannya dalam waktu yang lama. Ada dua bentuk desensitasasi :

1.      Desensitisasi homolog yaitu ketika GPRC yang telah teraktifasi mengalami dowuregulasi

2.      Desentisisasi heterogen yaitu ketika GPCR yang telah teraktifasi akan menyebabkan dowuregulasi suatu GPCR yang berbeda

                Reaksi kunci dari dowuregulasi ini adalah foforisasi reseptor intraseluler ( sitoplasmik) oleh protei kinase aktifasi B2AR oleh agoinis akan menstimulasi adenilat siklase melalui penggandengan protei G heterotrimerik Gs. Pensinyalan yang dimediasi reseptor melalui jalur ini terjadi dalam waktu  beberapa detik setelah pengikatan agonis.Namun, setelah aktivasi yang lebih  lama,kemampuan reseptor untuk mengaktifkan adenilat siklase melalui Gs akan jauh berkurang.Pengurangan  transduksi sinyal ini biasanya disebut desensitisasi dan dimediasi oleh regulasi reseptor itu sendiri.

SELEKTIVITAS OBAT TERHADAP RESEPTOR

                  Selektivitas obat (yaitu ketika suatu molekul kecil yang dikembangkan untuk berikatan dengan reseptor protein G menunjukan efek diluar target dengan bereaksi  silang  bersama angota kelompok yang lain) adalah suatu persoalan  yang dikenal baik dalam pengembangan pengujian obat yang bekerja pada GPCR

KLASIFIKASI RESEPTOR PROTEIN G

                  Reseptor yang menggandeng protein G dapat diklasifikasikan  menjadi 6 kelas,antara lain:

1.kelas A (mirip rodopsin)

2.kelas B (kelompok reseptor sekretin)

3.kelas C (glutamate metabotropik/feromon)

4.kelas D (reseptor feromon)

5.kelas E (reseptor AMP siklik)

6.kelas F (frizzlet/smoothened)

Berikut ini akan di jelaskan beberapa contoh klasifikasi  reseptor yang mengandung protein G (kelas A,B,C dan F)

1.KELAS A:RESEPTOR MIRIP REDOPSIN

                 Reseptor  mirip  redopsin (kelas A)adalah kelompok GPCR terbesar  dan kelompok yang paling banyak diteliti dari sudut pandang fungsional dan structural.respon ini menunjukan keanekaragaman pada tingkat sekuen sehingga bias dibagi lagi  keedalam 19 sub-kelompok (sub
-famili A1-19)berdasarkan analisis fsikogenetika.

Berikut adalah penjelasan 21 contoh reseptor  mirip redopsin.

1.Reseptor Adrenergik

                 Reseptor adrenergik adalah GPCR yang terhhubung dengan protein G trimerik.reseptor adrenergik β lebih mendukung  interaksi protein G heterotrimerik  yang  memiliki subunit G-αs (Gs) dan G-αi (Gi).subunit G-αs (Gs)mengaktifkan sejumlah isoform dari adenilat.

a.transmisi saraf adrenergik

saraf adrenergik melepaskan neurotransmiter, norepinefrin   (noradrenalin,NE), epinefrin (EP) dan dopamine (DA).Norepinefrin dilepaskan dari ujung saraf sebagai respon terhadap impluls saraf  atau obat .NE berinteraksib dengan reseptor  α dan β ,aksi reseptornya akan berhenti  dengan penangkapan kembali dan penyimpanan dari ujung saraf  yang asli,atau dinonaktifkan oleeh suatu enzim.

b.Mekanisme aktivasi  reseptor β

                 Resptor  β2-adrenergik yang telah teraktivasi  akan mempercepat pengikatan (perlekatan) suatu protein G heeterotrimerik-stimulatif atau dikenal dengan Gs (yang terdiri dari subunit α,β dan ϒ)kereseptor. Setelah pengikatan GTP,subunit Gs akan memisahkan diri menjadi Gα dan Gβϒ.biasanya Gα dianggap sebagai subunit yang merangsang adenilat siklase,namun Gβϒ juga dapat mengaktifkan jalur-jalur  tertentu.                                                                                                         

Pembagian obat menurut aksinya terhadap adrenoreseptor adalah sebagai berikut:

a.Agonis reseptor α-1

Contoh obat-obatan yang termasuk agonis reseptor α-1 adalah:

1.Efedrin

2.Amfetamin

3.Fenilefrin

4.Metaraminol

5.metoksamin

b.Agonis reseptor  α-2

                 reseptor α-2 ditemukan di dalam membrane presinaptik pada sinaps  adenergik dan reseptor luar di saluran tubuh,termasuk system saraf pusat (CNS).contoh obat-obatan yang termasuk agonis reseptor α-2 adalah:

1.Klonidin

2.Deksmedetomidin

c.Agonis reseptor  β

contoh obat-obatan yang termasuk aggonis  reseptor  β adalah:

1.Isoprenalin

2.salbutamol

d.Obat-obatan simpatolitik

                Obat –obatan ini menghambat reseptor adrenergic α dan β (antagonis  reseptor α dan β)Obat-obatan  ini  mungkin  memiliki aksi simpatolitik dengan menghambat ganglion simpatetik.

1.Antagonid reseptor α

                Obat-obatan yang memiliki sifat antagonis reseptor α  antara lain:Fenoksibenzamin,Fentolanin,Tolazolin,Prazosin dan Doksazosin.

2.Antagonis reseptor β

                 Antagonis ini pertama kali di sintesis lebih dari 50 tahun yang lalu,dan telah berkembang menjadi keluarga obat yang besar.Obat- obatan berikut ini digunakan untuk menggambarkan  cirri pokok perbedaannya:propanolol, Atenolol, Metoprolol, Okspernolol, Esmolol, Sotalol, Labetalol.

2.Reseptor Purinergik

                  Istilah reseptor purinergik (purinoseptor) pertama kali di perkenalkan untuk kelas reseptor membrane yang memperantarai relaksasi otot halus usus jika diaktivasi oleh ATP(purinoseptor P2) yang dilepaskan neuron adenosine(purinoseptor P1).purinoseptor P2  kemudian dibagi lagi kedalam lima fenolipe yang luas(P2X,P2Y,P2Z,P2U,dan P2T) berdasarkan profil farmakologi dan distribusi jaringannya.Setelah itu purinoseptor  dikelompokan lagi ke dalam keluarga reseptor ATP metabotropiik (P2Y,P2U, dan P2T)dan reseptor ATP ionotropik(P2X, dan P2Z) dan kemuddian disebut sebagai keluarga P2Y dan P2X.

3.Reseptor  5-Hidroksitriptamin  (Serotonin)

                 Serotonin (5-hidroksitriptamin,5-HT) memperlihatkan  efeknya  melalui sejumlah reseptor yang terikat membrane.4-HT dan reseptornya ditemukan didalam sistem saraf pusat  maupun saraf pimer,serta di sejumlah jaringan non-neuron,didalam usus,system kardiovaskuler dan darah).

a.Biosintesis serotonin

                  Biositesis serotonin melibatkan hidroksilasi L-trifopan oleh enzim triptofan hidroksilase untuk membentuk L-5-HTP.kemudian didekarboksilasi olah  asam L-anino aromatic  dekarboksilase untuk membentuk 5-hidrok-sitriptamin(5-HT;serotonin).serotonin dibungkus  kedalam vasikel-vasikel penyimpanaan oleh transporter monoamine vasikel 2(VMAT).

b.Klasifikasi reseptor serotonin

                  Berdasarkan Nomenclature committee  of the internasional union of pharmacology (NC-IUPHAR),reseptor serotonin dibagi menjadi 7 subtipe reseptor.sub-tipe utama yaitu 5-HT17,5-HT1,5-HT2,5-HT4,keempat tipe ini menggandeng protein G,sementara sutipe 5-HT3nenunjukan suatu kanal ion teraktivasi ligan.pembagian obat sesuai aksinya terhadap reseptor serotonin adalah:

1.serotonin norepinephrice reuptake inhibitor (SNRI)

2.antidepresan trisiklik

3.agonis serotonin

4.antagonis serotonin

4.Reseptor Neuropeptida

                 Merupakan reseptor presinaplik untuk empat keluarga opioid neuropeptida,neuropeptida ϒ,hormone adrenokortikotropik(ACTH) dan oreksin.Reseptor presinaptik untuk opioid[mikro,delta,kappa  dan ORL(1) dan neuropeptida ϒ[ϒ(2) menghambat pelepasan transmitter dari sejumlah neuron,baik didalam system saraf pusat maupun system saraf pelimer.

a.reseptor opioid

                Aksi opioid bias ditentukan pada level reseptor,sel dan modulasi sekuen didalam system saraf.Glutamat adalah salah satu transmitter terpenting yang bertinddak disepanjang system saraf.Transmisi diperkirakan terlibat dalam neurotransmitter.

b.Tranduksi sinyal reseptor

                 Mekanisme pengaturan respon opioid adalah salah satu yang menarik dalam mekanisme toleransi dan ketergantungan opioid karena reseptor opioid merupakkan komponen dalam kaskade adaptasi sel yang sangat kompleks.

5.Reseptor Hormone Adrenokortikotropik(ACTH)

                 ACTH-R adalah salah satu reseptor tergandeng protein G terkecil yang pernah ditemukan,dengan bobot molekul 33kDa dan panjang 297 asam amino.Dua tapak potensial untuk glikosilasi terkait  N diseluruh  terminal N ekstra  seluler dapat menghasilkan suatu molekul dengan bobot 43kDa.

6.Reseptor Ereksin

                  Oreksin adalah sekelompok neuropeptida yang ditemukan pada tahun 1998,berfungsi mengatur siklus bangun tidur dan keseimbangan energi metabolik serta  prilaku kecanduaan.Oreksin menimbulkan efek fisiologi melalui dua reseptor tergandeng protein G (GPCR), yakni reseptor oreksin (OxR) 1 dan 2.Oreksin maupun reseptornya terekspresi didalam neuron khusus diotak,namun keduanya juga ditemukan disekeliling tubuh.

7.Reseptor Bombesin

                   Keluarga reseptor bombesin (BM) adalah salah satu anggota superfamili reseptor tergandeng protein G.Reseptor bombensin terdiri dari tiga subtype reseptor:reseptor neuromedin B (NMB) reseptor (BB1),reseptor peptida yang melepaskan gastin (gastrin realeasing peptide,GRP) (reseptor BB2),dan reseptor orfan subtipe 2,reseptor bombesin (BRS-3) (reseptor BB3).Nama yang tidak lazim untuk kelas reseptor ini karena fakta bahwa bombesin dan berbagai peptida lain pada keluarga peptide ini diisolasi peptide itu.

8.Reseptor Muskarinik  Asetilkolin

                  Reseptor muskarinik tersebar didalam tubuh manusia dan memediasi berbagai fungsi fisiologgis menurut lokasi dan subtipe reseptor.mAChRs tergandengprotein G heterotrimerik.kelima subtipe  muskarinik dikelompokan berdasarkan jalur pensinyalan intraseluler yang di aktivasi oleh pengikat ligan.

9.Reseptor  Dopamin

                 Dopamin memiliki efek ematik dan mengghambat mmotilitas pengenceran;antagonisnya memiliki efek  anti  emetik dan stimulan motilitas pengenceran.Dopamin memiliki dua antagonis primer (antagonis dopaminergik plimer)yakni domperidon dan metoklopramid.

10.Reseptor Galanin

                 Gelanin adalah suatu neuropeptida yang terluas di dalam system saraf pusat dan saraf plimer.Efek fisiologinya di perantarai melalui tiga subtipe reseptor tergandeng protein G yakni Ga1R1,Ga1R2  dan Ga1R3.sejumlah data menunjukan bahwa galanin adalah suatu pengendali eksitabilitas(daya rangsangan)neuro yang sangat kuat di dalam hipotalamus.

11.Reseptor Eikosanoid

                Eikosanoid adalah suatu keluarga turunan oksigenat dari asam dihomo-ϒ-lenolinat,asam arakidonat Dan  asam eikosapentaenoat.eikosanoid termasuk prostaglandin(PG),tromboksan   (TX),leukotrin(LT),lipoksin(LX) asam hidroperoksieikosapentaenoat (HPEPE),asam  hidroiksieikosatetraenoat (HETE),dan  asam  hhidroksieikosapentaenoat (HEPE).

12.Reseptor Kanabinoid

                Dengan  menggunakan agonis kanabinoid yang kuat,ditemukan bahwa kanabinoid dapat menghambat adenilat  siklase didalam sel-sel neoroblastoma.penghambatan ini tergantung kepada GTP dan bias diblokade toksin  ertutis.temuan ini sesuai dengan reseptor tergandeng protein Gi.

13.Reseptor Kemokin

                 Kemokin adalah sitokin kemeotraktan yang mengarahkan migrasi leukosit  dan diinduksi oleh sitokin inflasmasi,faktor-faktor pertumbuhan,Dan stimulasi patagon.Kemokin adalah protein basah dengan bobot molekul berkisar antara 6 hingga 14 KD.Protein kemokin dikelompokan menjadi empat (CXC,CC,C,dan CX3C) bedasarkan polusi dua sistem pertama yang berdekatan dengan terminal amino.

14.Reseptor Kinin.

                 Ada dua keluarga kinin:bradikinin yang beraksi lambat dan takikinin yang beraksi cepat.keluarga bradikinin termasuk bradikinin dan Lys-bradikinin (juga dikenal dengan kaladin) yang dibentuk melalui pembelahan proteolitik precursor protein,kininogen,oleh protease plasma dan jaringan(yang dikenal dengan kallikrein).

15.Reseptor Endotelin

                Reseptor ET terekspresi diseluruh jaringan,sesuai dengan peran fisilogos ET-1(isofrom paling banyak)sebagai  suatu peptida vasoaktif  yang berasal dari endothelium dan berpengaruh terhadap pemeliharaan pembuluh darah vaskuler.reseptor ini juga terlokalisir pada struktur nonvaskuler (seperti sel-sel epitel) dan terekspresi didalam sitem saraf pusat (gila dan neuron).

16.Respon Histamin

                Histamin disintetis dan dilepaskan oleh sel yang berbeda-beda pada manusia,terutama sel induk basofil,platelet,neuron histaminergik,limfosit,dan sel-sel enterokromaffin.hustamin adalah suatu pembawa pesan kimia yang ditemikan dimana-mana,dapat dilepaskan dari sejumlah sel mast dan berinteraksi dengan satu dari empat reseptor histamin:H1,H2,H3,dan,H4.klasifikasi reseptor histamin dipereroleh dari analisis farmakologi yang seksama terhadap respons dari sejumlah jaringan dan sel yang diisolasi terhadap istamin.

17.Reseptor Malanokortin

                Melakokortin memiliki fuungsi yang sangat beraneka ragam dengan mengaktifkan protein-proteine  membrane integral dipermukaan membrane sel ,yang disebut reseptor melanokortin midelakortin (MCR)telah dicloning dan diberi nama MC-1R sehingga MC-5R menurut rentetan koloninya.

18.Reseptor  Lisofosfolipid

                 Lisofosfolipid adalah lipid yang beasal dari membrane sel dan termasuk  dan termasuk gliserofosfolipid semacam asam lisofosfatidat(LPA) dan lipid sfingoid,seperti sfingosin 1-fospat(S1P).molekull ini serta molekul lain yang terkait dapat berfungsi sebagai sinyalektraseluler pada hewan vetebrata dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor terganddeng protein G.

19.Reseptor Vasopressin

                Vasopressin (suatu hormone antidiuretik)adalah pengatur fisiologis utama untuk ekskresi cairan ginjal dan memainkan peran penting dalam mengatur osmolatilitas serum.kegunaan potensial antagonis reseptor  yaitu:Hiponatremia,Gagal jantung kongestif,Sirosis hati,dan penyakit lain.

20.Reseptor  Somatostatin

               Somastostatin  (SST)adalah suatu peptide yang tersedia di alam dan memiliki fungsi yang beraneka ragam.fungsi penghambatan dari analog somatostatin bertanggung jawab untuk mengimbangi hipersekresi hormon/amine biogenic dan dalam pengendalian gejala.efek ini paling terlihat jelas pada penderita tumorSSTR2/SSTR5TR2.

21.Reseptor Angiotensin

                Struktur molekul reseptor AT2 hampir sama dengan struktur molekul superfamili reseptor tergandeng protein G,yang terdiri dari 7 wilayah transmembran.Reseptor AT2 terekspresi secara luas di dalam jaringan fetus,namun hamper di setiap jaringan terjadi regresi  ke tingkat rendah secara cepat,atau hilangnya ekspresi di awal priode pascanatal.

2.KELAS B:RESEPTOR SEKRETIN

1.Reseptor Celsr

                Reseptor 3 tipe cadherin EGF LAG seven-pas G adalah suatu protein yang disandi oleh gen CELSR3 pada manusia.protein yang di tandai oleh gen ini adalah suatu anggota dari sub family flamiago,bagian dari superfamili chadrin.

2.Reseptor Kalsitonin

                 Peptide terkait gen kalsitonin adalah pepida dengan 37 asam amino yang di produsi disejumlah jaringan penyambungan alternative penyambungan pesan  kalsitonin RNA(CGRPa).di jaringan lain suatu gen menyandi suatu bentuk CGRPb yang berbeda dengan CGRPa hanya oleh satu asam amino pada tikus dan  tiga asam amino pada manusia.

3.Reseptor Pelepasan Hormon Kartikotropin

                Reseptor pelepasan hormone kartikotropin (CRHR),juga dikenal juga sebagai reseptor faktor pelepasan kortikotropin,adalah adalah keluarga tergandeng protein G yang mengikat hormon pelepas kortikotropin(CRH).Ada dua reseptor  dalam keluarga ini,yakni tipe 1 dan 2;masing-masing disandi oleh suatu terpisah (CRHR1 dan CRHR2).

4.Reseptor Glucagon

                Glukagon adalah suatu polipeptida dengan 29 asam amino,diproduksi didalam sel-sel α pancreas dan disekresi sebagai respons terhadap turunannya kadar glukosa selama periode puasa.Glukagon mengikat produksi glukosa dengan meningkatkan glikogenolisis dan glikoneogenesis di dalam hati dan melemahkan kemampuan insulin.

5.Reseptor Penghambat Angiogenesis Spesifik

                Penghambat angiogenesis khusus untuk otak (BAI) termasuk BAI-1,BAI-2,dan BAI-3 adalah protein membrane integral yang termasuk pada keluarga reseptor 2 tergandeng protein G.selain menghambat angiogenesis  di dalam otak,protein BAI juga terekspresi di jantung ,timus, otot skelet, dan disejumlah sel.

6.Reseptor  Egf

                Merupakan subkelompok yang sangat erat  kaitannya dengan reseptor tergandeng protein G (GPCR).Reseptor ini  memiliki struktur hidrid yang unik yaitu suatu wilayah mirip faktor pertumbuhan epidermis(EGF) ekstraseluler digabung di satu wilayah GPCR melalui suatu yang mirip mucin.Reseptor-reseptor ini umumnya terlihat disel-sel kekebalan tubuh dan mengikat ligan-ligan seperti CD55.

7.Reseptor  Polipeptida  Intestinal  Vasoaktif

                 Peptide Intestinal Vasoaktif (VIP) dan analog-analognya yang berkaitan secara fungsional maupun structural diketahui memiliki banyak fungsi fisiologis,termasuk  relaksasi  otot  halus (bronkodilasi , mobilitas usus) regulasi nada mikrovaskuler(vaskodepresi) dan permeabilitas, regulasi sekresi lender, dan pelindung sel kekebalan.

 8.Reseptor Hormone Parateroid

                 Hormon parateroid(PTH) diketahui memiliki banyak  aksi kardiovaskuler termasuk efek langsung  terhadap miosit kardiak dan efek inotropik dan kronotropik positif.selain itu,dari penelitian  secara  in vitro dan pemberian infuse jangka pendek,PTH dapat menghasilkan efek relaksasi otot halus.

3.KELAS C:METABOTROPIK GLUTAMAT

                 Merupakan suatu jenis reseptor glutamate yang aktif melalui suatu proses metabotropiik tidak  langsung.Beberapa contohnya sebagai berikut:

1.Reseptor Perasa Kalsium(Calcium-Sensing Reseptor,Casr)

CaSR adalah salah satu anggota pada subfamily C reseptor tergandeng protein G.CaSR memiliki topologi reseptor  yang tergandeng protein G,suatu  domain  tepat pengikat ligan ekstraseluler (ECD) dan suatu wilayah terminal COOH intraseluler.

 2.Reseptor GABA-B

                GABA adalah neurotransmitter penghambatan sistem saraf dan memainkan peran dalam mengatur aktivitas neuron.GABA melaksanakan aksinya melalui reseptor yang berbeda,yakni reseptor GABA inotropik dan reseptor GABA metabotropik.

4.KELAS F:RESEPTOR FIZZLED/SMOOTHENED

                 Merupakan suatu protein tergandeng  protein G dan disandi oleh gen SMO dijalur hedgehog(landak) yang terkoservasi dari lalat sampai manusia.smoothened adalah sasaran molekuler siklopanin teratogen.siklopanin dan obat yang bereaksi dengan dengan cara yang sama dengan SMO seperti GDC-0049,pada dasarnya dikennal sebagai antagonis.

RESEPTOR INTI

Reseptor inti merupakan anggota suatu superfamili yang besar dari faktor transkripsi DNA,yang  mengatur program yang terlibat dalam suatu spectrum fenomena fisiologis  yang luas.penjajaran sekuen dan bangunan pohon filogenetik menghasilkan suatu klasifikasi keluarga reseptor inti padda manusiamenjadi 6 kelompok evalusioner dengan ukuran yang tidak sama:

1.      Kelompok yang besar memiliki TR,RAR,VDR(NR111),dan PPAR,seperti ROR,Reverb,CAR(NR113),PXR(RN112),LXR dan lain-lain.

2.   Kelompok yang termasuk RXR,COUP-TF dan HNFF-4.

3.      Kelompok subfamili yang yang termasuk reseptor steroid sepperti ER,GR,dan AR serta ERR.

4.      Kelompok kecil yang memiliki kelompok klon B yang di induksifaktor pertumbuhan saraf dari reseptor[NGFI-B(NR4A1),NURR1(NR4A2) dan NRO1(NR4A3).

5.      Kelompok kecil lainnya yang memiliki faktor steroidogenik 1 (NR5A1) dan reseptor yang terkait dengan Drosophila FTZ-F1.

6.      Subfamili yang hanya memiliki reseptor GCNF1(NR6A1),yang tidak begitu cocok dengan subfamily lainnya.

TRANSDUKSI SINYAL RESEPTOR INTI

Reseptor  seseptor ini dapat di bagi ke dalam empat kelas mekanisme;

Tipe 1:

pengikatan ligan ke reseptor inti tipe 1 di dalam sitosol menyebabkan disosiasi atau pemisahan protein- protein homo-demirisasi,translokasi  atau  perpindahan darisitoplasma  ke inttii sel,dan pengikatan  ke sekuen DNA spesifik  yang diikenal sebagai unsurerespons hormone (hormone respone element,HRE).

 Tipe 2 :

berbeda dengan tipe I selain mengikat diri ke DNA sebagai heterodimer,reseptor    tipe II Terdapat dalam nucleus. Jika ligan tidak ada reseptor inti seringkali sringkali membentuk kompleks dengan protein corepressor. Pengikatan ligan ke reseptor ini menyebabkan pemisahan corepressor  dan protein koaktivator.

Tipe 3

Reseptor ini sama dengan reseptor tipe 1 karena kedua kelas ini mengikat diri ke DNA sebagai Homodimer. Namun, berbeda dari tipe 1, reseptor ini mengikat diri pada HRE direct repeat, bukan ke HRE inverted repeat.

Tipe 4

Reseptor ini mengikat diri sebagai monomer atau dimer, namun hanya satu domain pengikatan DNA pada reseptor ini yang mengikat diri ke satu tempat ikatan HRE. Reseptor tipe 4 ditemukan pada sebagian besar subfamily reseptor inti.